近年来大量研究提示，免疫系统的真正“决策指挥部”可能藏在肠道里。我们体内居住着超过100万亿个细菌，它们既能帮我们消化营养、合成维生素，也能左右免疫细胞的行为。
然而一个关键问题始终没有被破解：在如此庞杂的微生物世界中，我们的身体到底靠什么“认出”哪些是朋友，哪些是潜在敌人？
2025年5月，一项由中国科学院上海营养与健康研究所钱友存团队和分子细胞科学卓越创新中心宋昕阳团队联合完成的研究，为这个问题提供了突破性的答案。
这项研究发表于顶级期刊《Nature》，首次证明确实存在一种蛋白，具备选择性识别肠道细菌的能力，而且这种识别不是为了“清除敌人”，而是为了“激活朋友”。
科学家发现，人体中的一种名为APOL9的蛋白，可以特异性识别肠道中的拟杆菌目细菌，并诱导它们释放出特殊“信号囊泡”，用于激活宿主免疫系统，训练特定T细胞，最终达到维持肠道免疫稳态的目的。
这项研究首次实验证实，宿主与肠菌之间的互动并非一味容忍或杀伐，而是一场复杂而精准的“分工合作”。
我们身体不是在被动适应微生物的存在，而是在主动对话、挑选与利用。肠道菌群是否健康、是否被识别对路，或许正决定着你免疫系统的工作效率。
长期以来，我们对肠道免疫的理解大多集中在“防御”角度，比如肠道如何利用黏液层、抗菌肽或免疫球蛋白来阻挡致病菌入侵。
然而，中科院团队发现，免疫系统的高阶操作不仅限于抵御，更在于识别——识别出值得信任的共生菌，并在合适时机调动它们促进免疫成熟。这一角色，正是由APOL9来完成的。
研究人员通过比较无菌小鼠和常规小鼠的肠道组织，利用蛋白质组学技术筛选出一种高表达于肠上皮细胞中的宿主蛋白APOL9。进一步利用他们自主研发的APOL9-seq技术（结合流式分选与16S测序）发现，APOL9能够精准结合肠道中的拟杆菌目细菌。
▲新型载脂蛋白APOL9通过结合拟杆菌Cer1P分子诱导OMVs释放并激活IFN-γ-MHC-II通路以增强肠道黏膜免疫
这些细菌广泛存在于健康人群体内，是典型的“互利共生型微生物”，但此前并未有研究指出人体竟有能力主动识别它们。
那么，APOL9是靠什么识别的？答案是一种细菌特有的脂质标志物：神经酰胺-1-磷酸（Cer1P）。研究团队通过基因编辑技术剔除了拟杆菌细胞表面的Cer1P分子，结果发现APOL9的识别能力随之完全丧失。
这一发现证明，APOL9并不是“广撒网”的杀菌工具，而是“精准打招呼”的分子识别器，只对拥有特定身份标记的共生菌起作用。
更重要的是，APOL9的识别行为并不会直接杀死这些细菌。相反，它诱导拟杆菌目释放出外膜囊泡（OMVs），这些囊泡富含菌源分子，随后被宿主细胞捕获并用作“免疫教材”，用于激活体内的一类特殊T细胞群。
换句话说，我们的身体不是靠抗生素清场，而是靠“请对的细菌发声”来提升自我防御。
相比过去的研究专注于宿主如何应对致病菌，这项研究更加独特的发现在于：我们身体的免疫系统，竟然可以主动向肠道细菌“借力”，通过它们释放的信号来提升防御能力。
当APOL9识别到目标细菌后，它并不直接消灭对方，而是促使这些细菌释放出一种纳米级的外膜囊泡（Outer Membrane Vesicles, OMVs），这些囊泡像一封封“微型邮件”，携带了细菌的成分信息，被宿主细胞识别、吸收并解读。
这些“信号囊泡”进入宿主肠道黏膜后，会激活一条关键的免疫路径——干扰素γ（IFN-γ）信号通路，并诱导肠上皮细胞上调MHC-II分子表达。MHC-II是免疫系统中的“抗原呈递工具”，可以将囊泡中的细菌信号展示给T细胞识别。
研究发现，接受了这些信号训练后，肠道中一类特殊的双表达型T细胞（CD4+CD8αα+）显著增加，这些T细胞既具备辅助免疫功能，又可稳定控制肠道的炎症反应，是维持肠道免疫稳态的重要“守卫者”。
过去我们总以为“好菌”就是陪伴我们吃饭睡觉、合成维生素的“好邻居”，但这项研究揭示：它们还能教会我们的免疫系统变聪明。而这一切的前提，是宿主有能力“认出它们”，并建立分子级的信任关系。这种跨物种的合作，是微生态系统的真正奥义。
那么，这套识别与训练机制对身体到底有多重要？中科院团队设计了一套极具说服力的实验来验证。他们构建了APOL9基因敲除小鼠，也就是说，这些小鼠完全无法合成APOL9蛋白，等于是身体丧失了识别拟杆菌的能力。
随后，研究人员让这些小鼠接受沙门氏菌感染挑战。结果发现，与正常小鼠相比，APOL9缺失小鼠的感染范围明显更广，细菌在体内扩散速度更快，死亡率也大幅上升。这一结果表明：没有了APOL9，免疫系统像失去了一个“情报员”，对危险反应迟钝，防御力大打折扣。
更精彩的是，研究人员又给APOL9缺失小鼠补充了来自共生菌的OMVs，结果显示，小鼠的免疫反应明显增强，肠道炎症被有效抑制，感染控制情况也得到改善。这意味着，哪怕宿主本身缺少识别工具，只要“借来”OMVs，也可以部分恢复免疫调节能力。
这条结果链条非常清晰：APOL9→识别细菌→细菌释放OMVs→激活T细胞→增强免疫防御。它不仅揭示了人体免疫系统如何“精准合作”，也为未来的菌群疗法提供了现实支撑。
长期以来，免疫系统被视作“排外”的防御机器，面对肠道中的细菌时，常常被形容为“睁一只眼闭一只眼”的被动状态。而这项研究彻底颠覆了这种观点。人体并不是消极容忍肠道菌群的存在，而是在精细地管理它们、利用它们、从中汲取调控力量。
这项发现首次将“宿主识别+细菌响应+免疫训练”三步闭环真实地建立起来。更难得的是，APOL9这种蛋白在人体中也有同源形式——APOL2，暗示这套机制并非小鼠特例，而极可能在人类肠道中同样存在。也就是说，我们的身体，确实拥有某种天然的“菌群管理模块”，负责把握肠道微生态的平衡主动权。
而这种调节不是靠“清场式杀菌”，而是类似“调兵遣将”：识别特定友军→诱导它们释放信号→教会免疫细胞更聪明地反应。这种模式，为目前流行的“益生菌疗法”“微生态治疗”提供了分子级别的新解释，也为下一代“菌群-免疫协同治疗”提供了清晰的研发路径。
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